ایبروتینیب

ایبروتینیب، که با نام تجاری ایمبروویکا و نام‌های دیگر فروخته می‌شود، یک داروی مولکول کوچک است که با اتصال برگشت‌ناپذیر به پروتئین تیروزین کیناز بروتون (BTK)، تکثیر و بقای سلول‌های B را مهار می‌کند. مسدود کردن BTK مسیر گیرنده سلول B را مهار می‌کند، که اغلب در سرطان‌های سلول B به طور غیرطبیعی فعال است. بنابراین، ایبروتینیب برای درمان چنین سرطان‌هایی، از جمله لنفوم سلول مانتل، لوسمی لنفوسیتی مزمن و ماکروگلوبولینمی والدنستروم استفاده می‌شود.[6][7] ایبروتینیب همچنین به Src کینازهای انتهای C متصل می‌شود که گیرنده‌های غیرهدف برای مهارکننده BTK هستند. این اتصال، کیناز را از ترویج تمایز و رشد سلولی باز می‌دارد. ایبروتینیب به این گیرنده‌ها متصل می‌شود و کیناز را از ترویج تمایز و رشد سلولی باز می‌دارد. این امر منجر به عوارض جانبی مختلفی مانند بزرگ شدن دهلیز چپ و فیبریلاسیون دهلیزی در طول درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن می‌شود.[8] این دارو در فهرست داروهای ضروری سازمان بهداشت جهانی قرار دارد.[9] کاربردهای پزشکی ایبروتینیب برای درمان لنفوم سلول مانتل (MCL)، لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)/لنفوم لنفوسیتی کوچک (SLL)، ماکروگلوبولینمی والدنشتروم (WM)، لنفوم ناحیه حاشیه‌ای (MZL) و بیماری مزمن پیوند علیه میزبان (cGVHD) تجویز معوارض جانبی عوارض جانبی بسیار شایع (با فراوانی بیش از 10٪) شامل ذات‌الریه، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سینوزیت، عفونت پوست، تعداد کم نوتروفیل، تعداد کم پلاکت، سردرد، خونریزی، کبودی، اسهال، استفراغ، التهاب دهان و لب‌ها، حالت تهوع، یبوست، بثورات پوستی، درد مفاصل، اسپاسم عضلانی، درد اسکلتی-عضلانی، تب و ادم است.[5] عوارض جانبی شایع (با فراوانی 1 تا 10٪) شامل سپسیس، عفونت ادراری، سرطان پوست غیر ملانوم (کارسینوم سلول بازال، کارسینوم سلول سنگفرشی)، تعداد کم لکوسیت، تعداد کم لنفوسیت، بیماری بینابینی ریه، سندرم لیز تومور،[15] سطح بالای اسید اوریک، سرگیجه، تاری دید، فیبریلاسیون دهلیزی، هماتوم ساب دورال، خونریزی بینی، کبودی‌های کوچک ناشی از پارگی رگ‌های خونی، فشار خون بالا، کهیر و قرمزی یا سرخ شدن پوست است.[5] ... فارماکولوژی فراهمی زیستی خوراکی ایبروتینیب در حالت ناشتا 3.9٪، در حالت تغذیه شده 8.4٪ و پس از مصرف آب گریپ فروت 15.9٪ است.[16] مکانیسم ایبروتینیب یک مهارکننده قوی و برگشت‌ناپذیر تیروزین کیناز بروتون (BTK) است. گروه آکریل آمید ایبروتینیب یک پیوند کووالانسی با باقیمانده سیستئین C481 در جایگاه فعال BTK تشکیل می‌دهد که منجر به مهار پایدار فعالیت آنزیمی BTK می‌شود. BTK یک مولکول سیگنالینگ مهم از مسیر گیرنده آنتی‌ژن سلول B (BCR) است که در پاتوژنز چندین بدخیمی سلول B از جمله لنفوم سلول مانتل (MCL)، لنفوم سلول B بزرگ منتشر (DLBCL)، لنفوم فولیکولار و لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) نقش دارد. مطالعات پیش‌بالینی نشان داده‌اند که ایبروتینیب تکثیر و بقای سلول‌های بدخیم B را در داخل بدن و مهاجرت سلولی و چسبندگی سوبسترا را در خارج از بدن مهار می‌کند.[7] در مطالعات بالینی اولیه، فعالیت ایبروتینیب شامل کاهش سریع لنفادنوپاتی همراه با لنفوسیتوز گذرا توصیف شده است، که نشان می‌دهد این دارو ممکن است اثرات مستقیمی بر لانه‌گزینی یا مهاجرت سلول به عواملی در ریزمحیط‌های بافت داشته باشد.[17] در مطالعات پیش‌بالینی بر روی سلول‌های لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، گزارش شده است که ایبروتینیب باعث افزایش آپوپتوز، مهار تکثیر و همچنین جلوگیری از پاسخ سلول‌های CLL به محرک‌های بقا ارائه شده توسط ریزمحیط می‌شود.[18] این امر همچنین منجر به کاهش سطح MCL1 (پروتئین ضد آپوپتوز) در سلول‌های بدخیم B می‌شود.[18] درمان سلول‌های CLL فعال‌شده با ایبروتینیب منجر به مهار فسفوریلاسیون تیروزین BTK شد و همچنین مسیرهای بقای پایین‌دست فعال‌شده توسط این کیناز از جمله ERK1/2، PI3K و NF-κB را به‌طور مؤثری لغو کرد. علاوه بر این، ایبروتینیب تکثیر سلول‌های CLL را در شرایط آزمایشگاهی مهار کرد و به‌طور مؤثر سیگنال‌های بقا را که از ریزمحیط به سلول‌های CLL از جمله عوامل محلول (BAFF، IL-6، IL-4 و TNF-α)، تعامل فیبرونکتین و تماس با سلول‌های استرومایی ارائه می‌شوند، مسدود کرد. همچنین گزارش شده است که ایبروتینیب کموتاکسی سلول‌های لوسمی لنفوسیتی مزمن را به سمت کموکاین‌های CXCL12 و CXCL13 کاهش می‌دهد و چسبندگی سلولی را پس از تحریک در گیرنده سلول B (BCR) مهار می‌کند.[19][20] علاوه بر این، ایبروتینیب با هدف قرار دادن محور CXCR4/SDF1، بیان CD20 (هدف ریتوکسیماب/اوفاتوموماب) را کاهش می‌دهد.[18] در مجموع، این داده‌ها با یک مدل مکانیکی سازگار هستند که در آن ایبروتینیب سیگنالینگ BCR را مسدود می‌کند، که سلول‌ها را به سمت آپوپتوز سوق می‌دهد و/یا مهاجرت سلولی و چسبندگی به ریزمحیط‌های محافظ تومور را مختل می‌کند.ی‌شود.[5][6][7][10][11][12][13][14]عوارض جانبی عوارض جانبی بسیار شایع (با فراوانی بیش از 10٪) شامل ذات‌الریه، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سینوزیت، عفونت پوست، تعداد کم نوتروفیل، تعداد کم پلاکت، سردرد، خونریزی، کبودی، اسهال، استفراغ، التهاب دهان و لب‌ها، حالت تهوع، یبوست، بثورات پوستی، درد مفاصل، اسپاسم عضلانی، درد اسکلتی-عضلانی، تب و ادم است.[5] عوارض جانبی شایع (با فراوانی 1 تا 10٪) شامل سپسیس، عفونت ادراری، سرطان پوست غیر ملانوم (کارسینوم سلول بازال، کارسینوم سلول سنگفرشی)، تعداد کم لکوسیت، تعداد کم لنفوسیت، بیماری بینابینی ریه، سندرم لیز تومور،[15] سطح بالای اسید اوریک، سرگیجه، تاری دید، فیبریلاسیون دهلیزی، هماتوم ساب دورال، خونریزی بینی، کبودی‌های کوچک ناشی از پارگی رگ‌های خونی، فشار خون بالا، کهیر و قرمزی یا سرخ شدن پوست است.[5] ... فارماکولوژی فراهمی زیستی خوراکی ایبروتینیب در حالت ناشتا 3.9٪، در حالت تغذیه شده 8.4٪ و پس از مصرف آب گریپ فروت 15.9٪ است.[16] مکانیسم ایبروتینیب یک مهارکننده قوی و برگشت‌ناپذیر تیروزین کیناز بروتون (BTK) است. گروه آکریل آمید ایبروتینیب یک پیوند کووالانسی با باقیمانده سیستئین C481 در جایگاه فعال BTK تشکیل می‌دهد که منجر به مهار پایدار فعالیت آنزیمی BTK می‌شود. BTK یک مولکول سیگنالینگ مهم از مسیر گیرنده آنتی‌ژن سلول B (BCR) است که در پاتوژنز چندین بدخیمی سلول B از جمله لنفوم سلول مانتل (MCL)، لنفوم سلول B بزرگ منتشر (DLBCL)، لنفوم فولیکولار و لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) نقش دارد. مطالعات پیش‌بالینی نشان داده‌اند که ایبروتینیب تکثیر و بقای سلول‌های بدخیم B را در داخل بدن و مهاجرت سلولی و چسبندگی سوبسترا را در خارج از بدن مهار می‌کند.[7] در مطالعات بالینی اولیه، فعالیت ایبروتینیب شامل کاهش سریع لنفادنوپاتی همراه با لنفوسیتوز گذرا توصیف شده است، که نشان می‌دهد این دارو ممکن است اثرات مستقیمی بر لانه‌گزینی یا مهاجرت سلول به عواملی در ریزمحیط‌های بافت داشته باشد.[17] در مطالعات پیش‌بالینی بر روی سلول‌های لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، گزارش شده است که ایبروتینیب باعث افزایش آپوپتوز، مهار تکثیر و همچنین جلوگیری از پاسخ سلول‌های CLL به محرک‌های بقا ارائه شده توسط ریزمحیط می‌شود.[18] این امر همچنین منجر به کاهش سطح MCL1 (پروتئین ضد آپوپتوز) در سلول‌های بدخیم B می‌شود.[18] درمان سلول‌های CLL فعال‌شده با ایبروتینیب منجر به مهار فسفوریلاسیون تیروزین BTK شد و همچنین مسیرهای بقای پایین‌دست فعال‌شده توسط این کیناز از جمله ERK1/2، PI3K و NF-κB را به‌طور مؤثری لغو کرد. علاوه بر این، ایبروتینیب تکثیر سلول‌های CLL را در شرایط آزمایشگاهی مهار کرد و به‌طور مؤثر سیگنال‌های بقا را که از ریزمحیط به سلول‌های CLL از جمله عوامل محلول (BAFF، IL-6، IL-4 و TNF-α)، تعامل فیبرونکتین و تماس با سلول‌های استرومایی ارائه می‌شوند، مسدود کرد. همچنین گزارش شده است که ایبروتینیب کموتاکسی سلول‌های لوسمی لنفوسیتی مزمن را به سمت کموکاین‌های CXCL12 و CXCL13 کاهش می‌دهد و چسبندگی سلولی را پس از تحریک در گیرنده سلول B (BCR) مهار می‌کند.[19][20] علاوه بر این، ایبروتینیب با هدف قرار دادن محور CXCR4/SDF1، بیان CD20 (هدف ریتوکسیماب/اوفاتوموماب) را کاهش می‌دهد.[18] در مجموع، این داده‌ها با یک مدل مکانیکی سازگار هستند که در آن ایبروتینیب سیگنالینگ BCR را مسدود می‌کند، که سلول‌ها را به سمت آپوپتوز سوق می‌دهد و/یا مهاجرت سلولی و چسبندگی به ریزمحیط‌های محافظ تومور را مختل می‌کند. تاریخچه ایبروتینیب توسط دانشمندان Celera Genomics به عنوان یک ترکیب ابزاری برای مطالعه عملکرد BTK ساخته شد؛ این ترکیب به صورت کووالانسی به هدف خود متصل می‌شود - ویژگی‌ای ایده‌آل برای یک معرف، اگرچه معمولاً در طراحی دارو ترجیح داده نمی‌شود.[21] در سال 2006، در جریان خرید یک برنامه متمرکز بر HDAC از Celera پس از شکست برنامه اکتشاف اولیه خود، Pharmacyclics همچنین برنامه کشف مهارکننده BTK مولکول کوچک Celera را با 2 میلیون دلار پول نقد و 1 میلیون دلار موجودی خریداری کرد و ترکیب ابزاری را PCI-32765 نامگذاری کرد.[21][22] در سال 2011 پس از اینکه دارو آزمایشات فاز دوم را به پایان رساند، Johnson & Johnson و Pharmacyclics توافق کردند که این دارو را به طور مشترک توسعه دهند و J&J مبلغ 150 میلیون دلار پیش پرداخت و 825 ​​میلیون دلار در مراحل پایانی به Pharmacyclics پرداخت کرد.[23] Pharmacyclics در ماه مه 2015 توسط AbbVie خریداری شد و Abbvie فروش جهانی 1 میلیارد دلار آمریکا در سال 2016 و 5 میلیارد دلار در سال 2020 را پیش‌بینی کرد.[24] این دارو در نوامبر 2013 توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان لنفوم سلول منتل تأیید شد.[10] در فوریه 2014، FDA استفاده تأیید شده از ایبروتینیب را به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) گسترش داد.[25][26] در سال 2015 برای ماکروگلوبولینمی والدنستروم تأیید شد.[11][27] در مارس 2015، Pharmacyclics و AbbVie توافق کردند که Abbvie Pharmacyclics را با قیمت 21 میلیارد دلار خریداری کند؛[28] این معامله در ماه مه تکمیل شد.[29] در مارس 2016، یک اندیکاسیون جدید برای ایبروتینیب در ایالات متحده برای بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) تأیید شد.[30] در ماه مه 2016، یک اندیکاسیون جدید برای ایبروتینیب در ایالات متحده برای لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) و لنفوم لنفوسیتی کوچک (SLL) تأیید شد.[31] در ژانویه 2017، یک اندیکاسیون جدید برای ایبروتینیب در ایالات متحده برای درمان بزرگسالان مبتلا به لنفوم ناحیه حاشیه‌ای عودکننده/مقاوم (MZL) که نیاز به درمان سیستمیک دارند و حداقل یک درمان قبلی مبتنی بر ضد CD20 دریافت کرده‌اند، تأیید شد.[32] در آگوست 2017، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) یک اندیکاسیون جدید برای ایبروتینیب برای درمان بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD) تأیید کرد. این اولین درمان تأیید شده توسط FDA برای بیماری پیوند علیه میزبان بود.[12][13][33] در فوریه 2018، فرمولاسیون قرص ایبروتینیب برای استفاده در ایالات متحده تأیید شد.[34] در آگوست 2018، ایبروتینیب در ترکیب با ریتوکسیماب در ایالات متحده برای درمان بزرگسالان مبتلا به ماکروگلوبولینمی والدنستروم (WM)، نوعی نادر و لاعلاج از لنفوم غیر هوچکین (NHL) تأیید شد.[35] در ژانویه 2019، ایبروتینیب در ترکیب با اوبینوتوزوماب برای درمان بزرگسالان مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفوسیتی کوچک (CLL/SLL) که قبلاً درمان نشده بودند، تأیید شد.[36] در آوریل 2020، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) اندیکاسیون ایبروتینیب را گسترش داد تا ترکیب آن با ریتوکسیماب را برای درمان اولیه بزرگسالان مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) یا لنفوم لنفوسیتی کوچک (SLL) شامل شود.[37] این تایید بر اساس کارآزمایی E1912 (NCT02048813) انجام شد، یک کارآزمایی تصادفی، چند مرکزی، برچسب باز و کنترل‌شده فعال با نسبت 2:1 از ایبروتینیب به همراه ریتوکسیماب در مقایسه با فلودارابین، سیکلوفسفامید و ریتوکسیماب (FCR) در 529 فرد بالغ 70 سال یا کمتر با CLL یا SLL که قبلاً درمان نشده و نیاز به درمان سیستمیک داشتند.[37] جامعه و فرهنگ اقتصاد شرکت‌های Janssen Pharmaceutica و Pharmacyclics در نیمه اول سال 2018 یک فرمولاسیون قرص تک دوز جدید با ساختار قیمت‌گذاری ثابت معرفی کردند و فرمولاسیون کپسول را متوقف کردند. این امر باعث اعتراض شد زیرا تصور می‌شد که هزینه دارو را برای یک بیمار معمولی سه برابر می‌کند.[38] شرکت‌های Janssen Pharmaceutica و Pharmacyclics از آن زمان تصمیم خود را برای متوقف کردن فرمولاسیون کپسول با دارویی که در حال حاضر به دو شکل کپسول و قرص موجود است، لغو کرده‌اند.[39] ایبروتینیب در سال ۲۰۱۸ به طرح مزایای دارویی استرالیا اضافه شد.[40] ایبروتینیب ژنریک در سال ۲۰۲۰ به طرح مزایای دارویی هند اضافه شد.[41] ایمبروویکا در سال ۲۰۲۳ به عنوان یکی از ۱۰ داروی اول تحت قانون کاهش تورم، تحت مذاکرات قیمت مدیکر قرار گرفت.[42] منابع "مصرف ایبروتینیب (ایمبروویکا) در دوران بارداری". Drugs.com. 3 دسامبر 2019. بازیابی شده در 28 مارس 2020. "داروهای تجویزی: ثبت نهادهای شیمیایی جدید در استرالیا، 2015". اداره کالاهای درمانی (TGA). 21 ژوئن 2022. بازیابی شده در 10 آوریل 2023. "خلاصه تصمیم نظارتی برای ایمبروویکا". پورتال دارو و محصولات بهداشتی. 4 آگوست 2023. بازیابی شده در 2 آوریل 2024. "قرص‌های روکش‌دار ایمبروویکا 140 میلی‌گرم - خلاصه‌ای از ویژگی‌های محصول (SmPC)". (emc). 16 ژانویه 2020. بازیابی شده در 28 مارس 2020. "برچسب ایبروتینیب بریتانیا". خلاصه داروهای الکترونیکی بریتانیا. 25 آگوست 2016. بایگانی شده از نسخه اصلی در 30 جولای 2019. بازیابی شده در 20 نوامبر 2016. "کپسول Imbruvica- ibrutinib قرص Imbruvica- ibrutinib، روکش شده با فیلم". DailyMed. 8 آوریل 2020. بازیابی شده در 21 آوریل 2020. "Imbruvica EPAR". آژانس دارویی اروپا (EMA). 8 جولای 2021. بازیابی شده در 14 جولای 2021. Xiao L، Salem JE، Clauss S، Hanley A، Bapat A، Hulsmans M، و همکاران. (دسامبر 2020). "فیبریلاسیون دهلیزی با واسطه ایبروتینیب که به مهار C-Terminal Src Kinase نسبت داده می شود". گردش. 142 (25): 2443-2455. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049210. PMC 9661397. PMID 33092403. سازمان بهداشت جهانی (2021). فهرست مدل داروهای ضروری سازمان بهداشت جهانی: فهرست بیست و دوم (2021). ژنو: سازمان بهداشت جهانی. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. "FDA ایمبروویکا را برای سرطان خون نادر تأیید می‌کند". سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) (بیانیه مطبوعاتی). 13 نوامبر 2013. بایگانی شده از نسخه اصلی در 13 نوامبر 2013. دامنه عمومی این مقاله شامل متنی از این منبع است که در مالکیت عمومی قرار دارد. "FDA استفاده تأیید شده از ایمبروویکا را برای نوع نادر لنفوم غیر هوچکین گسترش می‌دهد" (بیانیه مطبوعاتی). سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA). ۲۹ ژانویه ۲۰۱۵. بایگانی‌شده از نسخه اصلی در ۱ فوریه ۲۰۱۵. دامنه عمومی این مقاله شامل متنی از این منبع است که در مالکیت عمومی قرار دارد. "FDA درمان بیماری مزمن پیوند علیه میزبان را تأیید می‌کند" (بیانیه مطبوعاتی). سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA). ۲ آگوست ۲۰۱۷. بایگانی‌شده از نسخه اصلی در ۱۵ دسامبر ۲۰۱۹. بازیابی‌شده در ۲۸ مارس ۲۰۲۰. دامنه عمومی این مقاله شامل متنی از این منبع است که در مالکیت عمومی قرار دارد. "FDA موارد مصرف ایبروتینیب را به GVHD مزمن گسترش می‌دهد". سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA). ۲ آگوست ۲۰۱۷. بازیابی‌شده در ۲۱ آوریل ۲۰۲۰. "FDA ایبروتینیب را برای بیماران کودکان مبتلا به بیماری مزمن پیوند علیه میزبان، از جمله یک سوسپانسیون خوراکی جدید، تأیید می‌کند". سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA). 24 آگوست 2022. بایگانی شده از نسخه اصلی در 24 آگوست 2022. بازیابی شده در 24 آگوست 2022. Kaur V, Mehta P, Johnsurd J, Govindarajan R (نوامبر 2014). "سندرم لیز تومور مرتبط با ایبروتینیب در بیمار مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن". Blood. 124 (23): 3503–3505. doi:10.1182/blood-2014-08-591875. PMID 25431479. de Vries R, Smit JW, Hellemans P, Jiao J, Murphy J, Skee D, et al. (فوریه 2016). "میکرودوز داخل وریدی با ایزوتوپ پایدار برای فراهمی زیستی مطلق و تأثیر آب گریپ فروت بر ایبروتینیب در بزرگسالان سالم". مجله بریتانیایی فارماکولوژی بالینی. 81 (2): 235–245. doi:10.1111/bcp.12787. PMC 4833163. PMID 26382728. براون جی آر (مارس 2013). "ایبروتینیب (PCI-32765)، اولین مهارکننده BTK (تیروزین کیناز بروتون) در آزمایشات بالینی". گزارش‌های بدخیمی هماتولوژیک فعلی. 8 (1): 1–6. doi:10.1007/s11899-012-0147-9. PMC 3584329. PMID 23296407. پاولاسووا جی، بورسکی ام، سدا وی، سرنا کی، اوسیچووا جی، دوبک ام و همکاران. (سپتامبر 2016). "ایبروتینیب تنظیم افزایشی CD20 را در سلول‌های CLL B که توسط محور CXCR4/SDF-1 واسطه‌گری می‌شوند، مهار می‌کند". Blood. 128 (12): 1609–1613. doi:10.1182/blood-2016-04-709519. PMC 5291297. PMID 27480113. پونادر اس، چن اس اس، باگی جی جی، بالاکریشنان کی، گاندی وی، ویردای دبلیو جی، و همکاران. (فوریه 2012). "مهارکننده تیروزین کیناز بروتون PCI-32765 مانع از بقای سلول‌های لوسمی لنفوسیتی مزمن و لانه‌گزینی بافتی در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی می‌شود". Blood. 119 (5): 1182–1189. doi:10.1182/blood-2011-10-386417. PMC 4916557. PMID 22180443. de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, Eldering E, Chang BY, Buggy JJ, و همکاران. (مارس 2012). "مهارکننده بالینی فعال BTK، PCI-32765، چسبندگی و مهاجرت کنترل‌شده توسط گیرنده سلول B و کموکاین را در لوسمی لنفوسیتی مزمن هدف قرار می‌دهد". Blood. 119 (11): 2590–2594. doi:10.1182/blood-2011-11-390989. PMID 22279054. Shaywitz D (5 آوریل 2013). "داستان عجیب پشت یک داروی سرطانی امیدوارکننده". Forbes. Langreth R, Coffey B (26 فوریه 2015). "داروی سرطانی که زمانی 7 میلیون دلار خریداری شده بود، اکنون 18 میلیارد دلار ارزش دارد". Bloomberg.com. شریدان سی (مارس ۲۰۱۲). «شرکت‌ها به سرعت در حال پیگیری ایمونوکیناز Btk هستند». نیچر بیوتکنولوژی. 30 (3): 199–200. doi:10.1038/nbt0312-199. PMID 22398595. S2CID 205266502. واکر جی (۱ ژانویه ۲۰۱۶). «بیماران با قیمت‌های بالای دارو دست و پنجه نرم می‌کنند: هزینه‌های گزاف داروهای جدید حتی برخی از بیماران بیمه شده و نسبتاً مرفه را با انتخاب‌های سختی در مورد چگونگی تهیه آنها مواجه می‌کند». وال استریت ژورنال. بازیابی شده در ۳۱ ژانویه ۲۰۱۹. «کپسول‌های ایمبروویکا (ایبروتینیب)».